研究背景 甲状腺乳头状癌（PTC）是一种源于甲状腺滤泡上皮细胞的常见恶性肿瘤，因其生长缓慢且恶性程度相对较低而为大众所知。其中，PTMC特指直径小于10mm的PTC病灶，通常不易察觉且转移风险较小，但在体检筛查普及和技术进步的影响下，PTMC的确诊率逐年升高，新确诊的PTC患者中过半数属于PTMC。 自20世纪90年代起，日本Kuma医院和相关研究机构针对低危PTMC（T1aN0M0期）开展了主动监测研究，结果显示这类患者的肿瘤生长及淋巴结转移风险极低，在选择手术治疗的患者中，也没有出现致命复发或远处转移导致死亡的情况。因此，对于低风险PTMC，推荐采取主动监测而非过度治疗。然而，如何可靠、安全、准确地区分低/高风险PTMC病例，成为当前甲状腺外科医生关注的重要议题。 研究内容 该研究对393例PTC患者的BRAF, KRAS, NRAS，HRAS，TERT，TP53，PAX8/PPARG，CCDC6/RET和NCOA4/RET的NGS测序结果进行回顾性分析，结合临床病理特征探讨其是否可识别低危或高危PTMC患者。 中国甲状腺肿瘤学会（CATO）建议，低风险PTMC的肿瘤直径不应超过5mm。本研究中393例PTC肿瘤直径小于等于15mm，术后随访时间为6至103个月，中位随访时间为20个月。我们根据肿瘤大小将这些患者分为三组（见图1）。测量范围为10mm至15mm的肿瘤，被认为代表视觉上可见的PTMC的临床进展。 图1 纳入研究的PTC患者示意图
研究结果
研究结果显示与cN0 PTC相比，cN1 PTC表现出更具侵袭性的特征，如肿瘤直径更大、双侧性、多灶性、甲状腺内扩散以及甲状腺腺体外侵犯。然而，在cN0和cN1组间未观察到BRAFV600E、NRASQ61R、KRASQ61K、TERTC228T/C250T和RET/PTC的分子变异具有显著差异（见表1）。
表1：cN0组和cN1组PTC的临床病理及分子变异特征
在cN0患者中，不同的肿瘤直径组间的中央淋巴结转移（CLNM）情况具有显著差异（≤5mm组与(5,10]mm，P＜0.001，OR=0.32；(5,10]mm与 (10,15]mm，P=0.047，OR=0.49），CLNM个数是否超过5个在不同的肿瘤直径患者组间亦存在显著差异（P＜0.001）。在基因突变组间分析比较中，仅BRAFV600E突变在组间差异显著（P＜0.001），见表2。因此，CLNM和BRAFV600E突变的发生率在PTMC生长过程中可能增加。
表2：cN0 PTC患者不同肿瘤直径的组间特征及分子变异情况
单因素和多因素逻辑回归分析结果均显示，在本研究数据中，基因突变并不是高危PTMC的危险因素。此外，基因突变也不是大于5个CLNMs的PTMC的危险因素。然而男性患者（P=0.001，OR=3.1，95%CI:1.60-5.86），诊断年龄在40岁以上（40-60岁，P＜0.001，OR=3.73，95%CI:1.91-7.28；>60岁，P=0.006，OR=17.89，95%CI:2.27-140.10），肿瘤直径大于5mm（P＜0.001、OR=5.25，95%CI:2.99-12.04）,甲状腺内扩散（P=0.007，OR=10.62，95%CI:1.88-59.80）和双侧癌（P=0.016，OR=2.47，95%CI:1.18-5.18）与大于5个CLNMs的PTCM显著相关。
研究小结 本研究中BRAFV600E突变发生率超过80%。尝试分析BRAFV600E突变与PTMC患者临床病理特征之间的关系。结果未呈现BRAFV600E突变与多灶性、甲状腺内扩散、甲状腺腺体外侵犯、淋巴结转移之间的相关性。但在肿瘤直径大于5的PTMC中更易出现BRAFV600E突变（OR=4.92，95%CI:2.40–10.07，P＜0.001）。 综上所述，BRAFV600E突变可能不是区分低危或高危PTMC或预测肿瘤进展的可靠生物标志物。肿瘤大小与疾病的侵袭性高度相关，肿瘤直径≤5mm的PTMC应被确定为一个特定的亚组，采用特定的治疗策略。
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