在人类对抗癌症的认知版图中，TP53基因始终占据着一个特殊而核心的位置。它被誉为“基因组守护者”，是人体内最重要的肿瘤抑制基因之一。
TP53基因编码的p53蛋白，肩负着调控细胞周期、修复受损DNA、诱导细胞凋亡的重任。一旦TP53发生突变或缺失，p53功能将受损甚至完全丧失。这时，人体内的细胞便失去了关键的“刹车”机制，获得不受控制的增殖能力，从而推动肿瘤的发生与演进。因此，TP53基因变异常被视为预后不良的分子标志之一。
针对临床对于TP53双等位基因变异的判定需求，迪安诊断临床基因组中心自主研发并升级了血液肿瘤基因检测产品。该产品依据ICC定义，并综合分析TP53基因突变、缺失及cnLOH等结果，提供“TP53双等位基因状态”的科学判定，助力临床识别高危人群。
什么是TP53双等位基因变异
TP53双等位基因变异的定义，在不同的指南共识中略有不同；以国际共识分类（International Consensus Classification, ICC）的定义为例，以下情况被认定为TP53双等位基因变异[1]：≥2个TP53基因突变 (VAF＞10%) 或1个TP53基因突变 (VAF＞10%) ，同时：①伴17p/TP53基因座缺失或cnLOH；②VAF＞50%；③伴复杂核型（推测）。
用于通过ICC和WHO5分类确定TP53等位基因状态的算法[1]
在血液肿瘤中，TP53基因突变的发生率并不高。其中骨髓增生异常肿瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）患者中的突变率为8%-12%[2]，急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者中的突变率约为12%[3]，慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者中的突变率约为7.5%[4]，淋巴瘤患者中的突变率约为10%，急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）患者中的突变率约为7%，而多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者中的突变率为5%-8%[5]。TP53基因根据其变异是否累及2个等位基因失活，分为单等位基因变异和双等位基因变异（bi-TP53或multi-hit TP53）[6]。
最新数据表明，TP53双等位基因状态是影响临床预后的关键决定因素，其中TP53双等位基因变异的MDS和MM已明确提示预后极差。
TP53双等位基因失活状态示意图[6]
TP53双等位基因变异在不同疾病诊疗中的临床意义及研究
1、骨髓增生异常肿瘤（MDS）
在2022版ICC和第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中，伴双等位基因变异的MDS已经被定义为独立的疾病实体[2]。在MDS分子国际预后评分系统（IPSS-M）[7]中，TP53双等位基因变异、FLT3基因变异（ITD和TKD）和KMT2A-PTD基因突变被列为不良预后的强预测因子。
其中91%携带TP53双等位基因变异的MDS患者在修订版国际预后评分系统（IPSS-R)和分子国际预后评分系统（IPSS-M）中均显示为极高危/高危亚组；凸显了在疾病诊断过程中，筛查上述基因变异的重要性。在基因突变与经过去甲基化药物（HMAs）、异基因造血干细胞移植或来那度胺治疗后总生存期（OS）之间的相关性分析显示，在所有治疗方案中，TP53双等位基因变异仍是预后不良的最强预测因子[7]。
2022年：从基于临床的分类体系向包含基因组特征的新分类体系的转型[2]
2、多发性骨髓瘤（MM）
在《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》中，TP53双等位基因失活是超高危指标[8]。一项新治疗模式下高危遗传性异常对预后影响的研究显示，TP53双等位基因变异患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均最短，且这一差异不受治疗线的影响。TP53双等位基因变异患者的早期进展相对风险几乎是其他高危异常患者的三倍。随着疾病进展至后期阶段，TP53改变的发生率逐渐升高：在既往接受≤1次治疗的患者中，TP53双等位基因变异检出率为7.6%；而在既往接受≥2次治疗的患者中，该比例升至36.4%[9]。
多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订版）危险分层[8]
3、慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）
TP53基因畸变（del17p或TP53基因变异）是化疗联合免疫治疗预后不良的预测因子。《NCCN临床实践指南：慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤》提示，在化学免疫疗法、基于维奈克拉的限时治疗方案及BTK抑制剂治疗下，TP53基因变异伴17p缺失患者具有更短的PFS和OS；同时，患者会对化学免疫疗法及靶向治疗的耐药性增强，首次治疗时间（TTFT）和下一次治疗时间（TTNT）显著缩短，Richter转化风险增加[10]。
高细胞计数单克隆B细胞淋巴细胞增多症（monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）和未经治疗的CLL患者携带TP53基因变异和17p缺失也与更短的TTFT和OS相关[4]。
CLL/SLL患者的预后评估因子[10]
4、套细胞淋巴瘤（MCL）
MCL是一种罕见的B细胞淋巴瘤，具有异质性病程。与没有TP53基因变异的MCL患者相比，TP53基因变异患者的预后较差，通常对化学免疫疗法无反应。缺失17p（del17p）同样被视为导致MCL患者预后不良的风险因素之一。
先前的研究较少包括同时具有del17p和基因TP53变异（双等位基因改变）的MCL患者，而2025年发表在美国血液学会（ASH）年会上的一篇摘要，则披露了基于真实世界数据的研究结果。该研究显示[11]，与只有del17p或TP53基因变异一种异常的患者或两种异常都没有的患者相比，同时携带del17p和TP53基因变异患者的OS更低。这些发现来自一个庞大的现实世界队列，支持早期分子检测以识别高危患者；并建议应优先考虑针对这一人群的新治疗方法。
TP53双等位基因变异是血液肿瘤中预后极差的信号，但只有将其准确识别出来，临床才能据此做出更有针对性的治疗决策。迪安诊断临床基因组中心将不断优化检测与判读能力，帮助临床快速识别高危人群。
参考文献
[1]Hart SA, Lee LA, Seegmiller AC, et al. Diagnosis of TP53-mutated myeloid disease by the ICC and WHO fifth edition classifications. Blood Adv. 2025 Feb 11;9(3):445-454.
[2]NCCN临床实践指南：骨髓增生异常综合征（2026.V3）
[3]NCCN临床实践指南：急性髓性白血病（2026.V2）
[4]Griffin R, Wiedmeier-Nutor JE, Parikh SA, et al. Differential prognosis of single and multiple TP53 abnormalities in high-count MBL and untreated CLL. Blood Adv. 2023 Jul 11;7(13):3169-3179.
[5]Jang SY, Jang J, Lee JS, et al. Prognostic Landscape of TP53 Mutations in Hematologic Malignancies. Cancer Res Treat. 2026 Apr;58(2):656-663.
[6]Urrutia S, Wong TN, Link DC. A clinical guide to TP53 mutations in myeloid neoplasms. Blood. 2025 Oct 30;146(18):2157-2167.
[7]Bernard E, Tuechler H, Greenberg PL, et al. Molecular International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. NEJM Evid. 2022 Jul;1(7): EVIDoa2200008.
[8]中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）。中华内科杂志 2024 年12 月第 63 卷第 12 期：1186-1195。
[9]Nesnadna R, Petrackova A, Minarik J, et al. Multi-hit TP53 confers the poorest survival in multiple myeloma in the era of novel therapies. Mol Med. 2025 Nov 29;32(1):3.
[10]NCCN临床实践指南：慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤（2026.V2）
[11]Bliven SP, Wang XY, Lael M, et al. Biallelic TP53 alterations predict poorer survival in Mantle Cell Lymphoma: Insights from a national real-world cohort high-touch project. Blood (2025) 146 (Supplement 1): 1830.
