近年来，血液肿瘤的精准诊断与风险分层正在从“单点基因位置的检出”，转向“结构变异与组合特征共同驱动的分层判读”。2022年发布的WHO第5版造血与淋巴组织肿瘤分类（WHO-HAEM5）以及《髓系肿瘤和急性白血病国际共识分类》（ICC），均进一步强化了遗传学与分子学特征在疾病定义、诊断分型与风险评估中的作用；NCCN、ELN等指南体系，以及国内相关诊疗指南，也在持续更新分子检测的建议范围[1-7]。
这一变化对临床基因组检测提出了新的要求：检测的价值不仅在于“是否检出变异”，更在于能否支持临床回答风险评估、机制解读与疗效监测三个层面的问题。
基于此，迪安诊断临床基因组中心全面升级血液肿瘤基因检测产品，不仅扩展了检测范围，还重点增强了三类临床相关性明确、但在常规手段下容易被遗漏的分子事件的识别能力。
血液肿瘤基因检测系列升级概况图
升级逻辑：从“可检测”到“可解释”
血液肿瘤的分层意义并不止于“检出某个基因变异”，而在于回答临床最关心的三个问题：
1、该患者属于更高复发风险还是更低复发风险？
2、是否存在特定生物学机制，从而提示治疗策略选择或联合方案可能性？
3、在复发或难治风险上，是否存在可用于随访监测或疗效评估的分子证据？
传统检测往往强调“点突变/小变异”，但在部分血液肿瘤亚型中，关键驱动可能来自更复杂的基因重排或染色体事件，且其临床意义与等位基因剂量、结构背景密切相关。因此，将关键染色体模块纳入检测面板，并对临床高度相关的分子事件进行专项增强，是向“临床可解释检测”升级的关键。
升级核心：三大新增检测模块
在拓展检测范围的基础上，本次升级针对临床所需，推出了染色体检测特色模块，并对KMT2A-PTD、UBTF-TD、TP53双等位基因变异展开优化与重点增强。
KMT2A部分串联重复（KMT2A-PTD）：急性髓系白血病的关键预后因子
生物学背景
KMT2A（又称MLL）是重要的组蛋白甲基转移酶，参与造血谱系发育的转录程序调控。在急性髓系白血病 (AML) 及相关疾病中，KMT2A相关重排及其衍生机制已被反复证实与疾病发生发展有关。
除KMT2A融合型重排外，KMT2A-PTD（partial tandem duplication，部分串联重复）属于KMT2A异常的另一类重要结构变异形式。它是KMT2A N端区域内的基因内框内重复，断点多位于第2-8或10外显子的侧翼内含子序列中，常由Alu元件促进[8]。KMT2A-PTD无法通过常规核型分析或荧光原位杂交（FISH）检测，也不易被仅关注点突变与小片段插入缺失的检测策略捕获。
KMT2A野生型、部分串联重复、基因重排及单核苷酸变异示意图[9]
临床意义
KMT2A-PTD与AML、骨髓增生异常综合征 (MDS) 相关。研究显示，在1277例血液淋巴系统肿瘤的检测中，发现KMT2A-PTD仅见于髓系肿瘤患者，包括35例(7%) AML、5例 (2.2%) MDS及5例 (7.2%) 慢性粒单核细胞白血病 (CMML)。
携带KMT2A-PTD的肿瘤常表现为正常或非复杂核型，并持续存在涉及表观遗传调控因子、FLT3/RAS信号通路、转录因子及剪接体基因的突变。除原发性AML患者（其缓解率较高）外，KMT2A-PTD患者对常规化疗普遍耐药。KMT2A-PTD阳性继发AML及MDS患者的预后较差[8]。
UBTF部分串联重复（UBTF-TD）：一类新发现的独立预后因素
生物学背景
UBTF（Upstream binding transcription factor）是rRNA转录起始复合体的重要组成部分，调节核仁功能与核糖体生物发生。UBTF基因中发现的13号外显子串联重复（TD）可导致细胞转录状态与代谢重编程，显著增强肿瘤细胞的生长优势。
A显示了UBTF蛋白的线性结构，并标出了一个重要的区域（外显子13）；B展示了UBTF蛋白折叠后的三维空间结构[10]。
临床意义
儿童/青少年AML：UBTF-TD的新诊断和复发病例分别占4%和9%。UBTF-TDs遗传特征包括FLT3-ITDs和WT1的频繁共突变、正常核型或孤立的8+、与已知AML亚型定义的遗传学异常互斥。诱导化疗后，UBTF-TD与不良预后和MRD阳性有关[11]。
成人AML：UBTF-TD的阳性率为1.2%-3%。携带UBTF-TD的患者年龄较轻，患者的完全缓解 (CR) 率较低。多变量分析显示，在50岁以下患者群体中，UBTF-TDs是影响无事件生存期 (EFS)、无复发生存期 (RFS) 和总生存期 (OS) 的独立预后因素[11-12]。
TP53双等位基因变异：最高危的分子特征
生物学背景
TP53参与DNA损伤应答、细胞周期阻滞与凋亡调控。需要强调的是：单一等位的TP53变异并不等同于功能完全丧失。只有当两个等位基因同时失活（如SNV/Indel叠加拷贝数丢失，或复合机制导致“两侧同时失守”）时，抑癌通路功能才被彻底破坏，这正是TP53双等位基因变异在血液肿瘤中与预后较差相关的机制基础。
《髓系肿瘤和急性白血病国际共识分类 (ICC)》对于TP53双等位基因变异的定义为：≥2个TP53基因突变 (VAF＞10%)或1个TP53基因突变 (VAF＞10%) ，同时：①伴17p/TP53基因座缺失或cnLOH；②VAF＞50%；③伴复杂核型（推测）[PMID: 39536285]。【在缺乏单细胞证据支持相反结论的情况下，暂时认为VAF≤10%的TP53突变与白血病克隆无关。复杂核型：ICC定义为3种独立的细胞遗传学异常（不包括-Y）[13-14]】。
易被遗漏的机制：拷贝数中性杂合性缺失（cnLOH）
cnLOH（也称为获得性单亲二体aUPD）是一种重要的TP53双等位机制，它是由母系或父系染色体的重复，并伴随另一个等位基因的丢失所导致的杂合性丧失，这一过程不会引起拷贝数的改变，因此很容易被传统检测遗漏[15]。
TP53突变状态[16]
完整判定TP53双等位状态，需整合SNV/Indel、17p/TP53拷贝数及cnLOH等多维信息，对检测与判读能力要求较高。目前国内能够整合上述信息、按ICC标准出具TP53双等位判读结论的实验室有限。升级后的血液肿瘤检测系列在检测流程与报告判读层面对这一环节进行了专项设计，可在同一次检测中完成上述联合分析，并在报告中明确给出双等位状态的判定。
临床意义
一项纳入3324例MDS及其密切相关的髓系肿瘤患者，并探讨TP53等位基因突变状态与临床表现及预后关系的研究显示，TP53双等位基因状态预测死亡和白血病转化的风险独立于经修订的国际预后评分系统（IPSS-R）；单等位基因突变患者在预后和治疗反应方面与TP53野生型患者没有差异[17]。
检测范围同步扩展
除三大新增模块外，血液肿瘤检测系列还围绕不同疾病谱进行了系统扩展，使得针对髓系肿瘤、急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN）及MDS/MPN等常见疾病类型的检测更加全面。同时，部分精简版检测项目也同步扩展了覆盖范围，以更好适配不同疾病类型及临床评估场景的需求。
本次升级还同步推出血液肿瘤检测plus项目，新增染色体层面检测模块，可用于识别拷贝数异常，拓展了血液肿瘤的遗传学评估维度。此外，IKZF1检测精度提升至外显子水平，有助于对关键外显子缺失或破坏进行更精细的定位，从而增强功能丧失机制的可解释性，并提升检测结果判读的一致性。
血液肿瘤检测系列项目还可进一步结合一代融合检测或融合基因全面筛查的结果，出具整合分析报告，为血液肿瘤的综合判读提供更好的支持。
本次血液肿瘤检测的升级重点不止于检测基因数量的增加，而是围绕不同血液肿瘤疾病谱与临床应用场景，完善检测覆盖并提升分子事件的解析能力。通过增强KMT2A-PTD、UBTF-TD、TP53双等位基因变异等关键事件的识别，结合染色体层面异常与IKZF1局部改变的综合判读，血液肿瘤检测系列有望为疾病分型、风险评估与临床诊疗决策提供更完整的分子信息支持。迪安诊断将继续跟踪前沿研究进展，优化检测与判读能力，与临床专家并肩，为血液肿瘤患者带来更多希望。
参考文献
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